Editoriale del New England Journal of Medicine
Il baricitinib, medicinale utilizzato per la terapia dell’artrite reumatoide, costituisce uno strumento in più nella terapia delle forme serie e critiche di Covid-19.
Lo sostiene un editoriale del New England Journal of Medicine, una delle più prestigiose riviste scientifiche del mondo, firmato da Delia Goletti, responsabile dell’Unità di Ricerca Traslazionale del Dipartimento di Epidemiologia e Ricerca Preclinica dell’Istituto Nazionale Malattie Infettive “Lazzaro Spallanzani” di Roma, e da Fabrizio Cantini, direttore del reparto di Reumatologia dell’Ospedale Santo Stefano di Prato.
La malattia Covid-19 è caratterizzata da uno stadio iniziale con sintomi simil-influenzali, in cui la replicazione virale è elevata, per poi progressivamente diminuire.
Dopo 7 o 8 giorni, nel 20% dei pazienti la malattia progredisce a polmonite bilaterale con dispnea, riduzione della saturazione dell’ossigeno nel sangue e conseguente necessità di ossigeno supplementare. Questa seconda fase è caratterizzata da una massiccia risposta immunitaria, che determina il peggioramento del danno polmonare, e da una insufficienza respiratoria che può richiedere una ventilazione invasiva.
Al momento non esistono farmaci specifici in grado di bloccare l’infezione da SARS-CoV-2 né di prevenire o curare la polmonite da Covid-19.
La malattia si cura come i casi di influenza grave, con terapie di supporto e, nei casi più gravi, supporto meccanico alla respirazione.
Per i pazienti ospedalizzati, al momento, viene utilizzato l’antivirale remdesivir per le polmonite a media severità, mentre il desametasone, e più in generale l’utilizzo di corticosteroidi, costituisce lo standard di cura per le forme gravi di Covid-19 che necessitano di ossigenoterapia, con o senza ventilazione meccanica; come terapia di supporto, è indicato l’utilizzo di eparine a basso peso molecolare in basse dosi per la profilassi di eventi trombo-emolitici nei pazienti con ridotta mobilità.
Una ricerca del National Institute of Health (NIH), denominata ACCT-2, ha valutato nei pazienti adulti ospedalizzati con Covid-19 l’uso, in associazione con il remdesivir, del baricitinib, un farmaco registrato per la terapia dell’artrite reumatoide che si basa sulla inibizione di Janus chinasi 1 (JAK1) e 2 (JAK2).
Lo studio si proponeva di valutare gli effetti della terapia baricitinib-remdesivir rispetto alla terapia con il solo remdesivir in primo luogo sul tempo di guarigione ed in secondo luogo sullo stato clinico dei pazienti al giorno 15.
Lo studio del NIH ha evidenziato come i pazienti ai quali è stata somministrata la terapia combinata abbiano avuto un tempo per il recupero significativamente più veloce, ed il 30% in più di probabilità di miglioramento dello stato clinico al giorno 15 rispetto rispetto ai pazienti in monoterapia, con una minore incidenza di eventi avversi gravi (16% contro 21%).
In una scala di severità della malattia che va da 1 (forme lievi che non richiedono ospedalizzazione) a 8 (decesso), l’efficacia del trattamento baricitinib-remdesivir si è dimostrata migliore nei pazienti con un grado di severità pari a 6 (ricezione di ossigeno ad alto flusso o ventilazione non invasiva).
Questi pazienti hanno avuto un tempo medio di recupero di 10 giorni rispetto ai 18 giorni del gruppo con monoterapia, con maggiori probabilità di miglioramento dello stato clinico.
Di rilievo anche i risultati per i pazienti con un grado di severità clinica 5, che hanno avuto un miglioramento medio del 17% del tempo di recupero, unito ad un aumento delle probabilità di miglioramento clinico.
Da sottolineare infine, per entrambi questi gradi di severità della malattia, la marcata riduzione della mortalità sia al giorno 14 che al giorno 28.
Le evidenze che emergono dal trial del NIH confermano i risultati degli studi condotti in per la prima volta in Italia da Fabrizio Cantini con il supporto scientifico di Delia Goletti presso l’Ospedale Santo Stefano di Prato e altri sei centri clinici italiani.
Da questi studi sono emersi gli effetti benefici del baricitinib per il trattamento con Covid-19, in termini sia di sicurezza che di efficacia terapeutica. Gli studi sono stati pubblicati lo scorso anno su J Infection, e costituiscono la prima evidenza clinica di sicurezza ed efficacia del baricitinib per la polmonite da COVID-19. Il trial americano ACTT-2 fornisce un’ulteriore evidenza sull’efficacia di questo farmaco, che agisce attraverso l’inibizione di JAK1 e JAK2 e di conseguenza blocca la cascata immunitaria e riduce la replicazione virale.
Ulteriori ricerche sull’argomento, realizzate dai gruppi del professor Cantini e della professoressa Goletti, sono state pubblicate in studi collaborativi internazionali pubblicati su Science Advances ed un altro su J Infection.
In conclusione, l’elevata efficacia del baricitinib nei pazienti con polmonite a severità medio-grave arricchisce l’arsenale terapeutico contro la polmonite da Covid-19, principalmente nei pazienti che ricevono supporto di ossigeno senza ventilazione meccanica invasiva.
Sarà molto interessante valutare i risultati di ulteriori studi randomizzati in corso sul trattamento della polmonite Covid-19, nei quali si sta confrontando l’efficacia clinica del baricitinib rispetto al desametasone.
Delia Goletti, M.D., Ph.D., and Fabrizio Cantini, M.D., Baricitinib Therapy in COVID-19 Pneumonia – A Fulfilled Unmet Need. NEJM, N Engl J Med 384;9, 867-869, doi: 10.1056/NEJMe2034982
Articoli pubblicati sull’argomento e menzionati nel testo
1. Stebbing J, Sánchez Nievas G, Falcone M, Youhanna S, Richardson P, Ottaviani S, Shen JX, Sommerauer C, Tiseo G, Ghiadoni L, Virdis A, Monzani F, Rizos LR, Forfori F, Avendaño Céspedes A, De Marco S, Carrozzi L, Lena F, Sánchez-Jurado PM, Lacerenza LG, Cesira N, Caldevilla Bernardo D, Perrella A, Niccoli L, Méndez LS, Matarrese D, Goletti D, Tan YJ, Monteil V, Dranitsaris G, Cantini F, Farcomeni A, Dutta S, Burley SK, Zhang H, Pistello M, Li W, Romero MM, Andrés Pretel F, Simón-Talero RS, García-Molina R, Kutter C, Felce JH, Nizami ZF, Miklosi AG, Penninger JM, Menichetti F, Mirazimi A, Abizanda P, Lauschke VM. JAK inhibition reduces SARS-CoV-2 liver infectivity and modulates inflammatory responses to reduce morbidity and mortality. Sci Adv. 2021 Jan 1;7(1):eabe4724. doi: 10.1126/sciadv.abe4724. PMID: 33187978; PMCID: PMC7775747. Citazioni Scopus: 4.
2. Cantini F, Niccoli L, Nannini C, Matarrese D, Natale MED, Lotti P, Aquilini D, Landini G, Cimolato B, Pietro MAD, Trezzi M, Stobbione P, Frausini G, Navarra A, Nicastri E, Sotgiu G, Goletti D. Beneficial impact of Baricitinib in COVID-19 moderate pneumonia; multicentre study. J Infect. 2020 Oct;81(4):647-679. doi: 10.1016/j.jinf.2020.06.052. Epub 2020 Jun 24. PMID: 32592703; PMCID: PMC7313480. Citazioni Scopus: 24.
3. Cantini F, Niccoli L, Matarrese D, Nicastri E, Stobbione P, Goletti D. Baricitinib therapy in COVID-19: A pilot study on safety and clinical impact. J Infect. 2020 Aug;81(2):318-356. doi: 10.1016/j.jinf.2020.04.017. Epub 2020 Apr 23. PMID: 32333918; PMCID: PMC7177073. Citazioni Scopus: 124.
4. Petrone L, Petruccioli E, Alonzi T, Vanini V, Cuzzi G, Najafi Fard S, Castilletti C, Palmieri P, Gualano G, Vittozzi P, Nicastri E, Lepore L, Grifoni A, Antinori A, Vergori A, Ippolito G, Cantini F, and Goletti D. In-vitro evaluation of the immunomodulatory effects of baricitinib: implication for COVID-19 therapy. J Infect. 2021 Feb 24:S0163-4453(21)00094-3. doi: 10.1016/j.jinf.2021.02.023. Epub ahead of print. PMID: 33639176.
